让CD19 CAR-T针对HER2阳性肿瘤也能发挥有效性和强持久性，这个桥接蛋白是亮点丨医麦新观察
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CD19 CAR-T可治疗实体瘤，增强CAR-T疗法持久性
例如，在胆管癌和胰腺癌CAR-T细胞治疗的第一阶段临床研究中，靶向HER2的CAR-T细胞在注射后第9天出现CAR-T细胞数量最高峰值，虽然该值高于基线水平7倍之多，但此后缺下降了29倍，持久性不尽理想。
来自Aleta Biotherapeutics公司的研究人员开发了一种细胞治疗策略，将CD19抗原和抗HER2抗体组成一个融合蛋白，这个融合蛋白以桥接的手段把HER2阳性表达的实体肿瘤和CD19 CAR-T联系在一起，不仅可以改善CAR-T疗法的持久性不足的问题，同时还可以治疗Her2阳性的肿瘤细胞，达到治疗实体瘤的目的。
研究结果显示，与对照组相比，CD19 CAR-T细胞的作用时间明显增长，并且在体内外对CD19阳性细胞有毒性作用。
▲ Her2桥连CAR-CD19 T细胞对CD19阳性和Her2阳性细胞均具有体外杀伤作用。
研究者还设计了CD19CAR-T细胞消除Her2阳性肿瘤和CD19阳性肿瘤的体内实验。结果显示，CD19-CAR-T细胞能消除NSG小鼠模型中预先建立的SKOV3（人卵巢癌细胞）肿瘤；90%的CD19 CAR-T小鼠在第36天存活下来，此时对照组小鼠开始需要安乐死；CD19 CAR-T 还通过了CD19阳性的Nalm6白血病挑战。
▲ CAR-CD19 T细胞消除Her2阳性肿瘤和CD19阳性肿瘤的一系列体内挑战模型
研究者描述了一种具有三个独特属性的CD19 CAR-T细胞治疗方法：
首先，证明有可能重新定位CD19 CAR-T细胞以杀死任何实体或血液肿瘤细胞，这里以Her2阳性实体肿瘤细胞为例；
其次，在慢病毒载体中将CAR-CD19结构域和CD19桥接蛋白编码在一起，使其与CAR在转导T细胞表面的表达同时分泌，从而利用CD19 CAR-T细胞的固有优势；
第三，使用模块化CD19桥接蛋白，它将蛋白质工程原理和解决方案应用于CAR-T细胞领域面临的多重限制，包括提供多抗原靶向的平台。
研究者提出了一种利用CAR-CD19自身分泌的CD19融合蛋白将CD19 CAR-T细胞重新定位到血液学或实体肿瘤抗原的通用方法。这种方法保留了CD19 CAR-T细胞的所有优点，包括最佳适应度和持久性，为效价、抗原选择性和多抗原靶向性提供了简单的解决方案。
值得注意的是，抗原桥接CD19 CAR-T细胞具有成功进行实体瘤细胞治疗的实例，该平台可用于攻击任何癌症。
靶向CD19的CAR-T疗法
嵌合抗原受体(CAR)T细胞在恶性血液肿瘤中展现出的强大实力，使其成为近年来最有前景的肿瘤免疫疗法。迄今为止，全球范围内已有两种靶向CD19的CAR-T疗法（诺华的Kymriah和吉利德/Kite Pharma的Yescarta）成功上市，用于治疗某些B细胞恶性肿瘤。
2019年12月的召开的第61届美国血液学会（ASH）2019年会上，多个公司公布了其CAR-T候选产品的重磅结果。其中靶向CD19的有2款，有望在今年获批上市，已经相继向美国FDA递交了生物制剂许可申请(BLA)。
KTE-X19（靶向CD19）在治疗R/R套细胞淋巴瘤（MCL）患者的关键性2期临床试验（ZUMA-2）中，达到93%的ORR和67%的CR。在安全性方面，出现3级以上CRS和神经毒性的患者比例分别为15%和31%。吉利德旗下Kite Pharma已于2019年12月11日向美国FDA递交了KTE-X19的BLA，有望成为首款治疗MCL的CAR-T疗法。
紧随其后，12月18日，BMS在成功收购Celgene不久后，也宣布向美国FDA提交了lisocabtagene maraleucel (liso-cel, 以前称为JCAR017)的BLA。liso-cel是一款自体CD19 CAR-T疗法，CD4+和CD8+ CAR-T细胞按照1:1比例回输，用于治疗既往至少2种方案系统治疗失败的复发/难治性大B细胞淋巴瘤(LBCL)成人患者。
JCAR017（靶向CD19）在治疗复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者的关键性临床试验中达到73%的ORR和53%的CR。在安全性方面，只有2%的患者中出现3级以上的CRS，10%的患者出现3级以上严重神经毒性。
CAR-T疗法前景无限
在今年早些时候，复星凯特宣布，国家药品监督管理局（NMPA）已正式受理CAR-T细胞治疗产品益基利仑赛注射液（拟定）的新药上市申请（NDA），用于治疗二线或以上系统性治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤成人患者，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）非特指型、原发性纵隔B细胞淋巴瘤（PMBCL）、高级别B细胞淋巴瘤和滤泡淋巴瘤转化的DLBCL。
益基利仑赛注射液（拟定），代号FKC876，是复星凯特从美国Kite Pharma（吉利德科学旗下公司）引进YESCARTA® (Axicabtagene Ciloleucel)技术、并获授权在中国进行本地化生产的靶向CD19自体CAR-T细胞治疗产品。
上月月中旬，复星凯特宣布，国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）已将CAR-T细胞治疗产品益基利仑赛注射液（拟定）的新药上市申请（NDA）纳入优先审评，益基利仑赛注射液（拟定）有望成为国内首批上市的CAR-T疗法。
GC007g是一种供者来源靶向CD19 的嵌合抗原受体CAR-T细胞产品，治疗复发难治B急性淋巴细胞白血病。该治疗采集干细胞移植供体的健康T细胞，通过慢病毒转导制备靶向CD19肿瘤细胞，针对经异基因骨髓移植后复发的B急性淋巴细胞白血病患者。与使用患者自身的T细胞相比，这种策略下的T细胞状态更好（T cell fitness），预期产生的疗效更佳。公司计划于2020年第二季度启动该产品一期临床试验。
值得注意的是GC007g在今年1月1日获得受理，仅仅历时3个月就获得了临床试验批件。亘喜生物创始人和首席执行官曹卫博士说：“GC007g的IND批准对亘喜来说是一个重要的里程碑，很高兴该产品将在IND获批的临床试验中得到进一步的评估。我们期待GC007g供体来源的CAR-T细胞疗法用于一部分复发难治B淋巴细胞白血病患者，他们可能因感染原因导致无法提供合规的细胞，或自体CAR-T细胞生产不成功，或未能从自体CAR-T治疗中临床获益，对于这部分病人，GC007g可能是替代方案。供者来源CAR-T产品另一优势是可提前生产，避免患者等待而导致疾病进展。”
CAR-T疗法是目前很有希望的治疗肿瘤的方法，但它持久性不足、实体瘤疗效不佳也是存在的比较大的问题，希望研究者早日能平衡这一问题，早日攻克癌症。
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